Giacomo Cavalli

En utilisant la drosophile Drosophila melanogaster, Giacomo Cavalli a découvert que l’héritage épigénétique de nouveaux phénotypes peut se produire indépendamment des changements de la séquence d’ADN. Le même ADN peut être amené à des états fonctionnels opposés qui peuvent ensuite être transmis à de multiples générations ultérieures grâce à l’action des protéines Polycomb et Trithorax.

La deuxième découverte fondamentale faite dans le laboratoire de Cavalli est que l’organisation tridimensionnelle du chromosome dans le noyau cellulaire est un trait héréditaire qui peut jouer un rôle important dans la régulation des gènes. Les régions chromatiniennes liées à Polycomb peuvent interagir dans le noyau cellulaire même lorsqu’elles se trouvent sur des chromosomes différents, ou à des endroits éloignés sur le même chromosome. Ces contacts peuvent être inhérents grâce à l’action des protéines Polycomb. Ainsi, si cette action est perturbée, les contacts tridimensionnels sont perdus même en présence de toutes les séquences d’ADN nécessaires. Ces contacts chromosomiques tridimensionnels hérités peuvent réguler l’expression des gènes et peuvent donc être d’importants modulateurs de la différenciation cellulaire. En particulier, le laboratoire Cavalli a optimisé une méthode, appelée Hi-C, qui a permis de cartographier à haute résolution les contacts chromosomiques et de révéler les grands principes architecturaux du repliement des chromosomes chez Drosophila melanogaster. Les données ont montré que le génome entier est divisé linéairement en domaines physiques bien délimités (qui ont été appelés domaines topologiquement associés ou TADs). Les contacts chromosomiques sont organisés de manière hiérarchique entre les domaines. La modélisation globale de la densité des contacts et du regroupement des domaines a montré que les domaines inactifs sont condensés et confinés à leurs territoires chromosomiques, tandis que les domaines actifs sortent du territoire pour former des contacts intra- et interchromosomiques distants. En outre, le laboratoire Cavalli a systématiquement identifié des contacts intrachromosomiques spécifiques à longue portée entre les domaines réprimés par Polycomb. D’autres études du laboratoire Cavalli ont disséqué la dynamique du repliement du génome pendant la différenciation neuronale chez la souris et pendant la sénescence cellulaire chez l’homme. En outre, le laboratoire a démontré que les TAD peuvent être subdivisés en domaines plus petits appelés nanodomaines chromosomiques (CND), qui constituent un principe de repliement universel de la chromatine eucaryote.

La troisième grande découverte du laboratoire Cavalli est que les protéines Polycomb suppriment la formation de tumeurs chez la drosophile. Les tumeurs dépendantes de Polycomb induisent l’activation des voies de signalisation Notch et Jak-STAT, qui sont essentielles à la progression tumorale. En outre, seul un sous-ensemble des gènes Polycomb est impliqué dans le cancer, alors que les autres membres n’y participent pas. Le laboratoire de Cavalli a montré que la suppression des tumeurs par Polycomb implique non seulement l’extinction des gènes cibles canoniques, mais aussi l’activation des gènes de différenciation qui implique la liaison des complexes Polycomb PRC1 à leurs promoteurs et exhausteurs. Cette liaison est conservée dans les cellules de mammifères, ce qui suggère que ce travail pourrait ouvrir de nouvelles voies pour la recherche sur le cancer humain.

L’importance des travaux de Giacomo Cavalli a été reconnue par l’attribution de plusieurs subventions et prix, ainsi que par des nominations dans d’importants panels d’organismes subventionnaires, de comités de réunions internationales et de revues scientifiques. Pour comprendre son rôle dans ce domaine, il suffit de taper « Polycomb » sur Google, et le site web de son laboratoire apparaîtra régulièrement en première ou deuxième position parmi plus de 150 000 autres pages web.

En résumé, Giacomo Cavalli a été l’un des principaux chercheurs mondiaux dans le domaine de l’épigénétique et a créé un laboratoire doté d’un financement et d’un personnel excellents qui a toutes les chances de contribuer à de nouvelles découvertes importantes dans les années à venir.