Ievgenia Pastushenko

Les caractéristiques épigénétiques sont souvent dérégulées dans le cancer et l’une des découvertes surprenantes du séquençage des génomes cancéreux est le taux élevé d’altérations dans de nombreux régulateurs épigénétiques. KMT2D/MLL4, KMT2C/MLL3 et KDM6A/UTX sont parmi les gènes les plus fréquemment mutés dans un large éventail de cancers et dans les cellules épithéliales normales âgées. Il est intéressant de noter que ces trois gènes sont des composants du même complexe, le complexe de type COMPASS, qui régule l’activité de l’amplificateur et l’expression des gènes d’une manière spécifique à chaque lignée. La délétion de membres du complexe de type COMPASS a été associée à une altération de la différenciation, au vieillissement et à la tumorigenèse. Cependant, les mécanismes précis par lesquels les mutations de ces gènes influencent les états cellulaires pendant l’homéostasie des tissus, l’initiation des tumeurs, l’hétérogénéité des tumeurs et les métastases, restent mal compris.

Pour répondre à ces questions importantes, nous utilisons des approches multidisciplinaires qui combinent le traçage in vivo de lignées cellulaires uniques, la génomique, l’épigénomique et la transcriptomique de cellules uniques, l’édition de gènes in vivo basée sur CRISPR, ainsi que des perturbations génétiques et pharmacologiques, afin de définir de manière complète et intégrée l’impact de la délétion de Kmt2d, Kmt2c et Kdm6a sur la dynamique de l’état cellulaire pendant l’homéostasie, la régénération, les premières étapes de l’initiation tumorale, l’hétérogénéité tumorale et les métastases dans le carcinome épidermoïde de la peau et le cancer de la vessie.

Enfin, nous prévoyons d’effectuer un criblage CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome pour identifier les gènes synthétiquement létaux dans les cellules cancéreuses mutées KMT2D, KMT2C et KDM6A afin de découvrir de nouvelles vulnérabilités tumorales qui peuvent être ciblées pharmacologiquement.