Jean-Antoine Girault

Introduction

La capacité du système nerveux de s’adapter à un environnement variable dépend de la modulation et de la plasticité des synapses entre ces neurones, qui est régulée par leur activité et par de multiples neuromodulateurs. Les voies de signalisation intracellulaires essentielles pour ces adaptations comprennent la régulation de la phosphorylation des protéines. Les changements durables font aussi intervenir des modifications morphologiques et des variations de traduction de protéines et de transcription de gènes. Jean-Antoine Girault dirige une équipe dont le but est d’identifier les mécanismes de signalisation intracellulaire qui sous-tendent les changements comportementaux de longue durée. Les perturbations de ces mécanismes jouent un rôle important dans de multiples conditions pathologiques et présentent de ce fait un intérêt médical.

Le principal modèle d’étude est le striatum qui joue un rôle essentiel dans la réalisation des mouvements, la motivation, la formation des habitudes et la mémoire procédurale. Le striatum est la structure d’entrée des ganglions de la base, un ensemble de boucles neuronales complexes dont une fonction proposée est la sélection de l’action. Les neurones principaux du striatum sont les neurones GABAergiques de taille moyenne qui sont les neurones de projection du striatum (striatal projection neurons ou SPNs, également connus comme medium-size spiny neurons ou MSNs) qui intègrent les informations sensorimotrices des fibres glutamatergiques venant du cortex cérébral cortex et du thalamus, avec l’erreur de prédiction de récompense fournie par les afférences dopaminergiques.

La dopamine contrôle le fonctionnement des neurones striataux et leur plasticité à long terme, contribuant ainsi à l’apprentissage par renforcement. Les drogues addictives détournent ces processus normaux en augmentant directement la dopamine extracellulaire. La dopamine est aussi nécessaire à l’initiation et la réalisation des mouvements. Son absence est responsable de la maladie de Parkinson.

Résultats

Le travail de l’équipe a contribué à l’identification des voies de signalisation activées par les récepteurs de la dopamine et d’autres neurotransmetteurs. Ces voies font intervenir la protéine G(alpha)olf, les protéines kinases PKA (activée par l’AMPc) et ERK (extracellular signal-regulated kinase), ainsi que la régulation de la protéine phosphatase 1 par la DARPP-32 (dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32 kDa). L’équipe a identifié certaines cibles fonctionnellement importantes de ces voies de signalisation, notamment dans le noyau et mis en évidence les multiples différences de signalisation entre les deux populations principales de neurones de sortie du striatum, striatonigraux (exprimant le récepteur D1) et striatopallidaux (récepteur D2). Ces voies de signalisation contribuent aux effets durables des drogues addictives, à l’apparition des mouvements anormaux (dyskinésies) induits par la L-DOPA et aux effets des médicaments antipsychotiques.  En utilisant l’imagerie confocale et multiphoton de biosenseurs les travaux récents ont analysé la dynamique de la signalisation depuis les synapses vers le noyau et montré l’importance de la géométrie dendritique.

L’équipe étudie aussi le les tyrosines kinases non récepteurs FAK (focal adhesion kinase) et Pyk2. Elle a notamment clarifié les mécanismes moléculaires d’activation de ces kinases et mis en évidence la translocation nucléaire de Pyk2. Les travaux récents ont montré le rôle de Pyk2 dans les fonctions synaptiques dans l’hippocampe dans les mécanismes d’apprentissage et leurs perturbations dans les maladies de Huntington et d’Alzheimer. Projets

L’équipe de JA Girault caractérise les réponses nucléaires, en particulier les régulations transcriptionnelles et épigénétiques dans des populations cellulaires identifiées du striatum. Les travaux en cours révèlent l’importance des différences d’expression de gènes et des modifications de l’ADN (méthylation, hydroxyméthylation) entre les populations de neurones de projection du striatum. Ces travaux permettent d’aborder les modifications induites par les drogues psychostimulantes et l’apprentissage opérant. L’équipe étudie aussi les mécanismes moléculaires sous-tendant les dyskinésies induites par la L-DOPA et la dystonie primaire par déficit en Golf (mutations du gène GNAL). D’autres projets portent sur la caractérisation de la régulation de la kinase Pyk2, son rôle dans le noyau et son implication dans la maladie d’Alzheimer.

L’équipe de Jean-Antoine Girault utilise pour mener à bien ces projets une combinaison d’approches expérimentales allant de la biochimie et de la génétique moléculaire à l’étude du comportement en passant par l’anatomie fonctionnelle.

Implications

Les recherches poursuivies par l’équipe de Jean-Antoine Girault permettent de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de maladies qui touchent les ganglions de la base, en particulier la maladie de Parkinson, les dystonies primaires et la toxicomanie. Elles permettent de proposer de nouvelles approches thérapeutiques dans ces affections et de mieux comprendre les mécanismes d’action des neuroleptiques ou de la L-DOPA. Les travaux sur Pyk2 ont aussi des implications pour les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et de Huntington.