Jean-Laurent Casanova

Introduction

          Le laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses dirigé par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel travaille sur les prédispositions génétiques aux maladies infectieuses et plus particulièrement sur le concept selon lequel des maladies génétiques de l’hérédité chez les enfants pourrait conférer une vulnérabilité sévère et sélective à certaines maladies infectieuses, alors que les maladies chroniques chez l’adulte résulteraient d’une hérédité plus complexe. Ce travail estompe non seulement le clivage entre la génétique mendélienne basée sur les patients individuels et la génétique complexe des populations mais apporte également des preuves pour une théorie génétique unifiée des maladies infectieuses humaines

Réalisations

          Depuis 1950 et jusqu’à récemment, le dogme établi était que les mutations dans un gène unique conféraient une vulnérabilité globale à de multiples maladies infectieuses. L’équipe de Jean-Laurent Casanova cherche à comprendre pourquoi certains enfants développent des maladies cliniques sévères et sélective au cours d’une infection alors que d’autres exposés au même microbe n’en souffrent pas. Jean-Laurent Casanova et son équipe ont ainsi identifié des « trous » mono-géniques dans la défense immunitaire d’enfants qui sont susceptibles à des maladies infectieuses spécifiques.

          Ils ont ainsi identifié des maladies génétiques de l’hérédité qui confèrent une susceptibilité à des pathogènes spécifiques. Des exemples de ces avancées incluent la découverte de la base génétique de la prédisposition au maladies myco-bactériennes (mutations du circuit IL-12-IFN-γ-STAT1), aux infections invasives à pneumocoques (mutations de la voie de signalisation TIR-IRAK4-MyD88-NF-kB), à l’encéphalite herpétique (mutations de la voie de signalisation TLR3-UNC93B1-IFN-α/β) et à la candidose mucocutanée chronique (mutations du circuit IL-17). Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel ont aussi identifié les premiers cas de prédisposition mendélienne à la tuberculose chez l’enfant et le premier locus de susceptibilité majeure à cette maladie chez l’adulte.

Implications

          Ces travaux étayent fortement la notion d’un spectre continu de susceptibilités génétiques aux maladies infectieuses, des prédispositions mendéliennes chez l’enfant (au cours d’une infection primaire) à des prédispositions complexes chez l’adulte (au cours d’une ré-infection ou d’une réactivation d’une infection latente). Les travaux du laboratoire se focalisent maintenant sur le test de l’hypothèse selon laquelle les maladies infectieuses infantiles sévères résulteraient d’un ensemble de maladies génétiques rares de l’immunité.

          Dans leur ensemble, ces découvertes ont révélé que de nombreux circuits dont on pensait qu’ils jouaient un rôle important dans la défense de l’organisme sont en fait largement redondants et essentiels pour l’immunité contre seulement une ou quelques infections spécifiques. Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel espèrent ainsi découvrir et analyser la base génétique de plusieurs maladies infectieuse, et par la même occasion définir la fonction des gènes de défense de l’organisme dans l’écosystème naturel dans lequel les populations humaines vivent et sont sujettes à la sélection naturelle.

          La découverte des « trous » monogénique dans la défense immunitaire d’enfants par ailleurs sains permet d’offrir aux familles du monde entier la possibilité d’un diagnostique moléculaire et d’un conseil génétique, ainsi que des traitements pour restaurer une réponse immunitaire déficiente. Par exemple, les enfants chez lesquels la production d’ IFN-γ est altérée sont particulièrement susceptible à la tuberculose et bénéficient d’un traitement à l’IFN-γ. De la même manière, des patients avec des défauts de production d’IFN-α/β, particulièrement susceptibles à l’encéphalite herpétique, pourraient bénéficier d’un traitement aux IFN-α/β.