Introduction
Les dommages de l’ADN et la réplication aberrante des chromosomes peuvent mettre en péril l’intégrité du génome avec des effets dévastateurs pour la santé et la survie de l’organisme. Pour cette raison, plusieurs voies sont apparues au cours de l’évolution pour faire face aux dommages de l’ADN et pour assurer une duplication correcte du génome. Dans les cellules eucaryotes, le génome est organisé en une structure compacte mais hautement dynamique, la chromatine. Lors de la réponse aux dommages de l’ADN et durant la phase S, des structures spécialisées de la chromatine sont mises en place. Ces structures sont des combinaisons particulières de l’information épigénétique chromosomique. La fonction des mécanismes de remodelage de la chromatine est de soutenir la structure en nucléosome de l’ADN. Il est également suggéré qu’ils jouent un rôle vital dans la réparation de l’ADN et la stabilisation de la fourche de réplication.
L’objectif global du groupe de Manolis Papamichos-Chronakis est de comprendre comment les processus métabolique fondamentaux de l’ADN, comme la réplication de l’ADN, font face à la structure compacte de la chromatine d’une part et d’élucider les mécanismes utilisant la chromatine qui sont essentiels pour la maintien de la stabilité du génome.
Projets
Plus spécifiquement, Manolis Papamichos-Chronakis et son équipe développent deux axes de recherche chez S.cerevisiae :
1/ Ils explorent le rôle du remodelage de la chromatine dans la réplication de l’ADN chez les eucaryotes. Leurs précédents travaux ont attribué un nouveau rôle central au complexe de remodelage de la chromatine Ino80, conservé au cours de l’évolution et dépendant de l’ATP, dans la progression et la stabilité de la fourche de réplication. Cependant, la contribution d’Ino80 à la réplication de l’ADN reste à élucider (Fig.1). Manolis Papamichos-Chronakis et son laboratoire pensent que leurs études à venir vont nous aider à comprendre, non seulement les mécanismes utilisant la chromatine pour assurer l’intégrité du génome pendant la phase S, mais aussi comment la réplication chez les eucaryotes se déroule dans l’environnement obstructif de la chromatine.
2/ Deuxièmement Manolis Papamichos-Chronakis et son laboratoire étudient les mécanismes qui contrôlent la propagation des structures de chromatine spécialisées pendant la phase S. Un ré-établissement correct du paysage épigénétique derrière la fourche de réplication est vital pour la stabilité du chromosome. Ils ont découvert une interaction fonctionnelle entre le complexe Ino80 et le variant d’histone H2A.Z qui est vital pour la stabilité du génome en phase S. Comprendre comment la localisation de H2A.Z est régulée pendant la réplication de l’ADN et pourquoi un placement correct de H2A.Z pendant la réplication de l’ADN favorise la stabilité du génome est un objectif majeur de leurs études actuelles.
L’approche de Manolis Papamichos-Chronakis et de son groupe est basée sur une puissante combinaison de génétique moléculaire chez la levure, de biochimie et de technologies à haut débit comme les « tiling microarrays » (puces à ADN) mono-nucléosomales et les séquençages ChIP.
Impact
Les travaux de Manolis Papamichos-Chronakis devraient aider à disséquer les fondements mécanistiques de l’intégrité du génome et, finalement, contribuer au combat contre le cancer.
