Mario Pende

Introduction

          La croissance et le métabolisme des mammifères sont contrôlés par des signaux extracellulaires, tels que l’insuline et les insulin-like growth factors (IGFs).

          Selon la disponibilité des nutriments, ces facteurs régulent la taille et le nombre des cellules, le dépôt de lipides, de protéines et de sucres. L’objectif des travaux de Mario Pende est de déterminer si ces réponses sont coordonnées ou si elles sont relayées par des voies de signalisation intracellulaire indépendantes.

          Target Of Rapamycin (TOR) est une protéine kinase conservée au cours de l’évolution qui joue un rôle central dans l’intégration des signaux des facteurs de croissance et des nutriments.

          Target Of Rapamycin chez les mammifères (mTOR) existe dans la cellule en deux complexes protéiques avec différents partenaires. mTOR complexes 1 et 2 phosphorylent respectivement deux membres de la famille d’AGC kinases, S6 kinases et Akt. Ces complexes ont une sensibilité differentielle aux nutriments, qui activent la voie S6K mais inhibent la signalisation par Akt.

Projets / Réalisations

          Les questions scientifiques posées par Mario Pende et son équipe sont les suivantes :

1/ Quels sont les mécanismes moléculaires par lesquels les S6 kinases régulent la taille des cellules ? D’une part Mario Pende et son laboratoire ont mis en évidence un stress énergétique dans les cellules dépourvues de S6 kinases, d’autre part ils analysent les effets des S6 kinases et leur substrat, la protéine ribosomale S6, sur la synthèse protéique et la biogenèse des ribosomes.

2/ Comment mTOR favorise-t-il la progression des cancers ? Mario Pende et son équipe ont mis en évidence le rôle de mTORC1 dans différents modèles animaux de tumorigenèse ou régénération tissulaire. A présent ils étudient le cancer du foie pour lequel l’excès de nutriments est un facteur de risque important. Ils viennent de dévoiler une adaptation métabolique qui favorise l’accumulation lipidique et la tumorigenèse hépatique.

3/ Quelle est l’interaction entre les branches de signalisation Akt et S6K de mTOR dans la régulation de l’homéostasie des nutriments ? Des défauts dans ces activités kinase sont-ils liés à un diabète de type 2? Ils viennent de montrer le rôle complémentaire d’Akt2 et S6K1 dans l’action de l’insuline.

4. Est-ce qu’un dérèglement de la transduction du signal des IGFs, insuline et nutriments pourraient être à la base de myopathies ? Dans un travail collaboratif Mario Pende et son équipe ont démontré qu’un défaut de mTOR cause une dystrophie sévère chez la souris. Ils  étudient maintenant les myopathies autophagiques vacuolaires car l’autophagie est une réponse physiologique à la mise à jeûn.

5. Quelle est l’origine des lésions dans la Sclérose Tubereuse de Bourneville (STB), quel est le rôle de mTOR/S6K et comment optimiser les pistes thérapeutiques ? La STB est une maladie génétique de l’enfant lié à des mutations dans les gènes TSC1 et TSC2 qui contrôlent mTOR. En collaboration avec plusieurs services de l’Hôpital Necker le laboratoire de Mario Pende a mis à point plusieurs outils pour étudier les troubles de développement dans la STB et l’efficacité de l’inhibition de mTOR.