Introduction
Les centrioles sont des structures présentes dans chacune de nos cellules. Ils sont essentiels notamment à la formation d’autres structures cellulaires : le centrosome et des cils. Des défauts dans les centrosomes et les cils sont observés dans de nombreux cancers, maladies neuro-développementales, et autres pathologies collectivement appelées ciliopathies. Les mécanismes moléculaires de la biogenèse des centrioles et cils viennent tout juste de commencer à être découverts, ce qui permet d’explorer des questions qui ont fasciné les biologistes pendant plus d’un siècle. Comment sont déterminés, régulés et maintenus le nombre, la structure, et la fonction des centrioles et des cils dans une cellule eucaryote au cours du développement, dans des conditions normales ou pathologiques ? Comment ces structures ont-elles évolué ?
Tomograme d’un cil de drosophile, tiré de Carvalho-Santos et al, 2012
Projets
Monica Bettencourt-Dias et son laboratoire s’intéressent au nombre, à l’assemblage et à la maintenance des centrioles, des cils et des centrosomes, et à leurs variations au cours du développement, de l’évolution et dans les pathologies.
Ils explorent ces questions en utilisant une approche multidisciplinaire. Ils identifient de nouveaux acteurs moléculaires, en combinant la bioinformatique avec des cribles à grande échelle. Ils combinent également de nouvelles analyses in vitro et des études dans des organismes modèles pour disséquer quantitativement les mécanismes et les valider à l’échelle de l’organisme. De plus, ils placent également leurs travaux au niveau translationnel en étudiant la régulation défectueuse des centrioles et des cils chez des échantillons de patients en collaboration avec des médecins. Ils étudient enfin l’évolution de ces structures en utilisant à la fois la bioinformatique et des approches de biologie synthétique.
Réalisations
En utilisant ces différentes approches, Monica Bettencourt-Dias et son groupe ont repoussé au cours des sept dernières années les frontières de la connaissance sur les centrioles. Ils ont notamment découvert de nouveaux mécanismes régulant la biogenèse des centrioles dans le temps et dans l’espace selon des boucles de régulation positives et négatives qui contrôlent l’activité d’un régulateur clé qu’ils ont identifé, PLK4.
De plus, il ont montré qu’un groupe conservé de protéines définit l’architecture des centrioles chez les eucaryotes, et que des innovations moléculaires coordonnent la biogenèse des centrioles et des cils et leur maintenance et leur fonction dans différents contextes cellulaires dans un organisme et au cours de l’évolution.
Enfin, ils ont découvert de nouveaux mécanismes par lesquels les centrosomes sont altérés dans des cancers humains et ont également décrit comment les cellules cancéreuses survivent à ces changements.
Implications
Les centrioles sont essentiels pour la formation de plusieurs structures organisatrices des microtubules, comme les centrosomes, les cils et le flagelle. Les centrosomes sont des centres organisateurs majeurs des microtubules dans les cellules animales, et les cils et les flagelles sont importants pour la signalisation et la motilité. Des anomalies dans les structures organisatrices des microtubules et la polarité cellulaire ont été observées dans une grande diversité de pathologies humaines, comme le cancer ou les kystes rénaux. Une meilleure compréhension des voies de signalisation impliquées dans la régulation des centres organisateurs des microtubules sera donc précieuse d’une part pour générer des marqueurs diagnostiques et prognostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques et d’autre part pour améliorer notre compréhension des phénomènes moléculaires de base de nos cellules.
Cellule cancéreuse avec de multiple centrosomes (en vert)
