L’objectif de mes recherches est de comprendre la relation bidirectionnelle entre la plasticité vasculaire dans le cerveau adulte et en développement et l’activité neuronale. Nous cherchons à savoir comment l’expérience d’un animal peut façonner le développement de ses réseaux neuronaux et vasculaires d’une part, et comment le remodelage plastique de ces réseaux peut façonner les comportements d’autre part. Les défis à relever pour aborder de telles questions sont nombreux. Le premier de ces défis est que les animaux présentent une grande variabilité individuelle, au niveau de l’organisation fine de leurs réseaux cérébraux (neuronaux et vasculaires), mais aussi dans l’expression des comportements. La relation entre les processus de développement et l’expression de l’individualité comportementale est notoirement difficile à explorer. Dans le cerveau des mammifères, si d’élégantes relations entre les variations individuelles du comportement et les propriétés fonctionnelles des neurones ont été établies, de telles explorations au niveau structurel restent redoutables.
Pour aider à répondre à ces questions, j’ai développé et fait progresser ces dernières années l’utilisation du nettoyage des tissus et de la microscopie à feuillets lumineux pour cartographier les cellules et les réseaux du cerveau de la souris adulte à haut débit. Ces méthodologies permettent de cartographier sans biais les réseaux fonctionnels (basés sur l’expression de Fos), les projections axonales et le réseau vasculaire dans l’ensemble du cerveau. (Kirst et al., 2020 ; Renier et al., 2014, 2016 ; Topilko et al., 2022 ; Vieites-Prado et Renier, 2021).. En combinant l’exploration histologique 3D avec des techniques modernes permettant la visualisation et la manipulation de l’activité neuronale, nos travaux et projets passés couvrent un ensemble diversifié d’objectifs et de questions qui visent à explorer la relation entre le développement, la plasticité et les comportements.
Nous utilisons une combinaison de méthodes ciblées et non biaisées pour le traçage des axones dans le cerveau adulte et en développement afin d’explorer l’interaction entre l’activité neuronale et la plasticité des branches axonales.
Pour cela, nous développons de nouveaux tests et de nouvelles quantifications des trajets axonaux dans le cerveau entier en utilisant soit des marqueurs structurels endogènes à haute densité, soit des approches virales plus traditionnelles. Nous avons validé l’existence d’une plasticité structurelle et fonctionnelle à long terme et identifié certaines des régions clés à étudier. Nous étudions maintenant les connexions entre ces régions en utilisant des tracés viraux doubles ou triples, ainsi que des approches transcriptomiques pour identifier l’identité des neurones affectés.
Cette ligne de recherche devrait permettre une exploration mécaniste de la façon dont la plasticité structurelle des branches axonales conditionne l’expression des adaptations et des variations comportementales.
Nous avons développé une méthodologie avancée pour la cartographie de la vascularisation cérébrale des rongeurs en utilisant le marquage moléculaire de cerveaux intacts (Kirst et al. 2020). Cet outil offre un nouveau moyen d’explorer la structure du réseau vasculaire dans des conditions normales et pathologiques. Nous cherchons à établir le rôle de l’activité neuronale dans le façonnement de la topologie de la vascularisation dans le cerveau adulte. Nous espérons aborder 3 questions fondamentales :
- Quelle est la nature des adaptations vasculaires aux changements à long terme des niveaux d’activité ?
- Quels types de cellules sont impliqués et comment communiquent-ils ?
- Quels sont les effets du remodelage vasculaire sur la fonction neuronale ?
Pour cela, nous générons le premier atlas développemental neuroanatomique en 3D basé sur la microscopie des tissus clairs et des feuilles de lumière, ainsi que de nouveaux outils computationnels pour caractériser la topologie vasculaire. Grâce à ces ressources, nous espérons comprendre la complexité des facteurs qui interagissent pour façonner la topologie adulte du réseau vasculaire.
En plus de l’étude de la plasticité des réseaux axonaux et vasculaires, l’autre objectif majeur de ma recherche est d’évaluer si ces changements ont un impact significatif sur la fonction cérébrale en examinant la variabilité comportementale d’un individu à l’autre et comment elle pourrait être liée à la plasticité.
Il est intéressant de noter que, suite à notre récente publication (Topilko et al., 2022)nous avons observé que les performances individuelles en matière de construction de nids sont très différentes dans une cohorte de souris isolées. Les comportements sociaux ont souvent été utilisés pour modéliser l’individualité des souris (comme la défaite sociale ou la hiérarchie dans la cage d’origine) et leurs conséquences sur la plasticité cérébrale. En raison de la variabilité des résultats, de la facilité de mise en œuvre et de la nature non obligatoire de la tâche, la construction de nids est un modèle idéal pour étudier comment les circuits cérébraux intègrent de nombreux indices pour s’engager librement dans une tâche complexe, mais aussi comment la plasticité neuronale peut introduire des variations individuelles dans l’engagement dans ce comportement.
Comme nous avons fait des progrès significatifs dans la caractérisation des neurones distribués dans le cerveau de la souris dont les activités sont en corrélation avec la complexité des nids construits, nous pouvons utiliser les systèmes comportementaux mis en place dans le laboratoire pour répondre aux questions suivantes :
- Trouver le substrat neuronal de la nidification : comment les souris décident du temps et de l’énergie qu’elles dépensent pour s’engager librement dans une tâche de construction de nid dans un environnement non supervisé.
- Déterminer si la plasticité cérébrale du développement ou de l’adulte contribue aux substrats neuronaux de la variabilité comportementale.
Notre objectif ultime serait de trouver un système modèle fiable pour étudier ensuite le contrôle moléculaire de la plasticité adulte et le relier à la flexibilité comportementale. Ces projets pourraient mettre en lumière les mécanismes moléculaires contrôlant la stabilité ou l’instabilité des projections axonales dans le cerveau mature. Ces mécanismes pourraient être à l’origine de dérives dans l’organisation des réseaux neuronaux qui pourraient encore amplifier les variations introduites au cours du développement ou suite à des pressions environnementales. Comprendre le rôle de voies moléculaires spécifiques sur l’apparition de l’individualité par la plasticité pourrait être une des clés pour mieux cibler les traitements des troubles psychiatriques.
