Rebekka Wild

Les héparanes sulfates sont des chaînes polysaccharidiques linéaires, mais très complexes, que l’on trouve à la surface de toutes les cellules animales. La chaîne polysaccharidique est liée de manière covalente par un résidu de sérine à la protéine centrale et assure l’interaction avec d’autres facteurs cellulaires. Ce faisant, les héparanes sulfates jouent un rôle dans un grand nombre de processus biologiques, notamment le développement cellulaire, le métabolisme des lipides, la réparation des tissus, l’inflammation, les réponses immunitaires et l’interaction hôte-pathogène. Un dysfonctionnement de la biosynthèse des héparanes sulfates a été associé à la maladie d’Alzheimer, aux inflammations aiguës et chroniques, à la tumorigenèse et au diabète.

La biosynthèse de l’héparane sulfate a lieu dans la lumière de Golgi et implique l’interaction fine de plus d’une douzaine de glycosyltransférases ancrées dans la membrane et d’enzymes modificatrices de glycanes. Plusieurs études ont montré que la séquence d’héparane sulfate est spécifique aux cellules et aux tissus, et qu’elle peut changer au cours du développement embryonnaire, des maladies et du vieillissement. Cependant, les mécanismes de régulation restent insaisissables. De plus, il a été démontré que plusieurs enzymes de biosynthèse de l’héparane sulfate interagissent entre elles et il a été proposé qu’elles puissent s’assembler en un grand super-complexe appelé “GAGosome” et que sa composition puisse définir la séquence de polysaccharides générée.

Notre objectif est de disséquer l’architecture et le mécanisme catalytique de la machinerie de biosynthèse des glycosaminoglycanes en combinant des approches de biologie structurale, en particulier la microscopie cryo-électronique à particule unique, avec des essais fonctionnels et biophysiques in vitro et des études in cellulo.