Explorer les fonctions des sentinelles immunitaires aux frontières du cerveau pour contrôler la neuroinflammation
Le système nerveux central (SNC) est protégé par les méninges, une enveloppe à trois couches qui constitue une structure sur laquelle une myriade de cellules sentinelles résidentes de l’immunité innée bloquent les agents pathogènes menaçants ou activent le système immunitaire adaptatif en réponse aux défis inflammatoires. La découverte récente de cette immunité innée méningée complexe et dynamique signifie que le développement de nouveaux agents thérapeutiques ciblés pour le traitement des troubles neurologiques est du domaine du possible.
“Rejane Rua et son équipe cherchent à élucider la complexité et la plasticité remarquables des fonctions des sentinelles immunitaires du cerveau dans la santé et la maladie”
Le système nerveux central (SNC), composé du cerveau et de la moelle épinière, est protégé par les méninges, une enveloppe protectrice à trois couches formée de la dure-mère, de la membrane arachnoïde et de la pie-mère. L’espace entre la membrane arachnoïde et la pie-mère est rempli de liquide céphalo-rachidien qui protège, nourrit et nettoie le SNC. Autrefois considérées comme une simple protection du parenchyme du SNC contenant principalement des neurones et des cellules gliales, les méninges se sont avérées abriter un vaste réseau de fonctions, en raison de la présence de cellules nouvellement identifiées, notamment des cellules du système immunitaire, en particulier de nouvelles cellules sentinelles de l’immunité innée.
Schéma de l’anatomie méningée à l’état stable montrant les trois couches (dure-mère, arachnoïde et pie-mère) recouvrant la surface du cerveau. Composition immunitaire montrant le large répertoire de sentinelles immunitaires telles que les cellules dendritiques (DC), les mastocytes (MC), les cellules lymphoïdes innées (ILC) et les macrophages méningés (MM). © Rejane Rua et Dorian McGavern, Trends in Molecular Medicine
L’équilibre de la réaction inflammatoire est essentiel au maintien de la physiologie d’un SNC sain, mais atteindre cet équilibre n’est pas un processus si simple ; une petite divergence peut perturber l’homéostasie du SNC et entraîner des effets néfastes. Une réaction qui rompt la tolérance immunitaire à l’égard du soi entraîne des troubles auto-immuns tels que la sclérose en plaques (SEP), une maladie inflammatoire de démyélinisation. D’autre part, l’immunosuppression peut conduire à la neuroinvasion d’agents pathogènes et à des infections du SNC. Comme les cellules sentinelles immunitaires jouent un rôle central dans la régulation de la neuroinflammation, une exploration anatomique et fonctionnelle détaillée des méninges est primordiale pour comprendre leurs rôles précis. Rejane Rua et son équipe utilisent des technologies de pointe telles que l’imagerie intravitale, l’histo-cytométrie, la cytométrie de flux fonctionnelle et des approches transcriptomiques unicellulaires qui, ensemble, permettent une étude précise et dynamique des méninges dans des modèles de souris sauvages et transgéniques. L’objectif est d’élucider la complexité et la plasticité remarquable des fonctions des sentinelles immunitaires dans la santé et la maladie.
Les cellules CD4+ T helper 17 (TH17) et le facteur de transcription T-box T-bet jouent un rôle essentiel dans la progression de la SEP et de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle murin de la maladie. Cependant, les mécanismes précis par lesquels ces cellules quittent les méninges et les espaces périvasculaires pour infiltrer le parenchyme et déclencher une cascade d’événements conduisant à la démyélinisation des neurones étaient, jusqu’à récemment, inconnus. En utilisant des modèles de souris transgéniques dépourvus de sentinelles immunitaires, l’histo-cytométrie et la microscopie confocale, Rejane Rua et ses collègues ont montré qu’un type spécifique de sentinelles immunitaires, les cellules lymphoïdes innées (CLIs) NKp46+ dépendantes de T-bet, contrôlaient l’infiltration parenchymateuse du SNC. Ces sentinelles ont en effet créé un environnement délétère de cytokines pro-inflammatoires dans les méninges. Ces résultats démontrent clairement que les sentinelles immunitaires méningées jouent un rôle clé dans l’initiation de la neuroinflammation et ont donc un rôle néfaste dans l’intégrité du SNC. Ces travaux ont été présentés en couverture de la prestigieuse revue Nature Immunology.
© Rejane Rua and Vanja Lazarevic, Nature Immunology. Artwork illustrating inflammatory clusters. Copyright: Lewis Long, Springer Nature Publishing AG
En plus des sentinelles lymphoïdes, la surface du SNC est également habitée par un vaste réseau de sentinelles myéloïdes. Les macrophages méningés résidents (MMs) sont les cellules immunitaires les plus abondantes dans les méninges et échantillonnent constamment leur environnement. Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont ils sont maintenus et régulés pendant et après un défi inflammatoire. En suivant des cellules lors d’une infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) qui cause la méningite, Rejane Rua et ses collègues ont montré que le pool de ces MMs spécialisés est fortement altéré, entraînant ainsi des défauts à long terme sur leur fonction immunitaire. À l’aide d’approches génomiques, d’imagerie intravitale et de suivi cellulaires, ils ont établi qu’au cours de la méningite virale, les MMs sont tués par les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs) infiltrés, éliminés et remplacés par des monocytes périphériques qui se différencient après avoir été exposés à la cytokine Interféron-Gamma. Les cellules greffées sont altérées, comme le montre la perte des capteurs bactériens et immunorégulateurs qui pourrait conduire à des infections récurrentes ou à une susceptibilité après de gros épisodes d’inflammation.
La régulation de la cinétique et de l’amplitude des réponses immunitaires méningées pourrait être utilisée à l’avenir pour le traitement des troubles neuroinflammatoires
L’activation des cellules immunitaires dans le développement de la sclérose en plaques et la greffe de monocytes au cours de la méningite portent atteinte à l’intégrité du SNC. Dans un cas, la démyélinisation consécutive à l’inflammation de la méninge et du SNC a un effet débilitant sur la fonction du SNC, dans l’autre cas, la déficience des MMs induit une susceptibilité aux infections ultérieures. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de nouvelles thérapies en ciblant ces sentinelles immunitaires méningées. Réduire la puissance des ILC permettrait d’éviter de provoquer la neuroinflammation délétère observée dans la SEP. La restauration du pool de certains MMs résidents empêcherait la perte de la fonction immunitaire après un défi inflammatoire. Malgré les preuves cliniques et expérimentales montrant le rôle des méninges dans le contrôle de la neuroinflammation, les voies par lesquelles les cellules immunitaires contrôlent l’inflammation du SNC sont peu étudiées ; Rejane Rua et son équipe ont déjà commencé à faire la lumière sur l’interaction complexe entre les cellules immunitaires méningées et les événements neuroinflammatoires.
