Sandrine Etienne-Manneville

Introduction

L’objectif de Sandrine Etienne-Manneville est de déchiffrer les mécanismes moléculaires contrôlant la polarité cellulaire et leur implication dans la migration cellulaire. Elle aborde cette question avec son laboratoire en étudiant la migration des astrocytes, des cellules gliales importantes dans le système nerveux central. Dans des conditions pathologiques impliquant l’inflammation des tissus cérébraux, les astrocytes deviennent réactifs, se polarisent, et migrent dans la direction du site d’inflammation.

En plus de leur rôle dans les blessures cérébrales, les astrocytes ou leurs progéniteurs peuvent aussi donner naissance à des astrocytomes ou des glioblastomes, les tumeurs primaires du cerveau les plus communes. Ces tumeurs ont souvent un pronostic pessimiste, du fait principalement de leurs propriétés invasives qui permettent aux cellules tumorales d’échapper aux thérapies locales.

Réalisations

Au cours des dernières années Sandrine Etienne-Manneville et son laboratoire ont étudié

1/ le rôle et la régulation des jonctions adherens au cours de la migration collective

2/ la régulation de Cdc42, un régulateur clé et évolutivement conservé de la polarité cellulaire et

3/ ils ont élucidé de nouvelles voies de signalisation contrôlant l’organisation du cytosquelette au cours de la migration.

Leurs travaux ont permis les avancées suivantes :

1/ Sandrine Etienne-Manneville et son laboratoire ont montré pour la première fois que la distribution des jonctions adhérentes est critique pour la polarisation avant-arrière dans la mesure où elle contrôle le positionnement du noyau mais également du centrosome (Dupin et al ; 2009). Ils ont aussi démontré que les jonctions adhérentes médiées par la N-Cadhérine sont des régulateurs essentiels de la migration dirigée et que la perte de jonctions adhérentes dans les gliomes contribuent aux anomalies des propriétés migratoires de ces cellules (Camand et al, 2012). Ils ont aussi également récemment élucidé les mécanismes moléculaires qui contrôlent la maintenance et la plasticité des jonctions adhérentes au cours de la migration collective (Peglion et al, 2014)

2/ La petite protéine G Cdc42 est un régulateur clé de la migration des astrocytes. La protéine de polarité Scrib est essentielle pour la localisation et l’activation de Cdc42 sur le front de migration des cellules (Osmani et al, 2006). Sandrine Etienne-Manneville et son équipe ont montré plus récemment que Cdc42 subit un recyclage dépendant de Arf6 qui facilite son recrutement et son activation sur le front de migration cellulaire (Osmani et al, 2010).

3/ La migration des astrocytes s’appuie sur la régulation dynamique du cytosquelette et en particulier des microtubules. Sandrine Etienne-Manneville et son laboratoire ont identifié une nouvelle machinerie moléculaire responsable de l’ancrage des microtubules et du positionnement du centrosome au cours de la migration des astrocytes (Manneville, Jehanno et al, 2010). De plus, ils ont souligné le rôle des filaments intermédiaires dans la polarisation intracellulaire (Dupin et al, 2011) et dans la migration dirigée des astrocytes. Ils ont identifié la protéine suppresseur de tumeur APC (Adenomatous Polyposis Coli) comme étant un partenaire critique de liaison des filaments intermédiaires impliqué dans la réorganisation de ces derniers au cours de la migration (Sakamoto et al, 2013). Enfin, après avoir élucidé les mécanismes contrôlant la dynamique du réseau de filaments intermédiaires, ils ont pu démontrer le rôle essentiel de Cdc42 dans la polarisation du réseau lors de l’initiation de la migration.